MÖ 300 civarında Seleukos Krallığının kurucusu I. Seleukos Nikator Fırat Nehrinin iki yakasında karşılıklı olarak kendisi ve Pers asıllı karısı Apama adına iki kent kurmuştur. Medeniyetlerin buluştuğu bir coğrafyada ve bereketli Mezopotamya topraklarının eşiğinde yer alan Zeugma doğu ve batı kültürlerinin kaynaştığı sentez bir kenttir. Zeugma, Antik Yunancada “geçit” anlamına gelmektedir. MS 17 yılında kent resmi olarak Roma İmparatorluğuna dâhil olmuştur. Zeugma aynı zamanda doğudan batıya ve kuzeyden güneye geçen antik kervan ve ticaret yolları üzerine yer almasından ötürü önemli bir ticaret merkezi haline getirmiştir. En zengin dönemini MS 2. yüzyılda yaşayan kent MS 256 yılında Sasani kralının kente saldırmasıyla tahrip olmuş ve eski önemini yitirmiştir. Zeugma 255/256 yılında donmuş bir zaman kapsülü gibi bizi buluntularıyla beklemektedir.